Bolehkah mitokondria kita membantu untuk mengalahkan Covid yang lama?

At MRC Mitokondria Universiti Cambridge Biologi Unit, Michal Minczuk adalah salah satu daripada jumlah saintis yang semakin meningkat di seluruh dunia yang bertujuan untuk mencari cara baharu untuk meningkatkan kesihatan mitokondria. Barisan penyelidikan ini boleh membantu menyediakan rawatan yang sangat diperlukan untuk penghidap Covid yang lama, serta merevolusikan pemahaman kita tentang segala-galanya daripada penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson kepada proses penuaan.

Mitokondria, struktur berbentuk tiub kecil yang terdapat dalam ratusan, kadang-kadang beribu-ribu, dalam hampir semua sel kita, paling dikenali sebagai loji kuasa badan, secara berterusan menukar makanan yang kita makan kepada ATP, bahan kimia kompleks yang bertindak sebagai bentuk. mata wang tenaga untuk sel. Tanpa ATP, setiap sel kita, dari otak hingga ke otot, akan kekurangan bahan api yang mereka perlukan untuk terus bergolak, dan organ kita akan terhenti dengan pantas.

Tetapi sementara mitokondria sering ditaip sebagai kilang tenaga, saintis telah berulang kali mendapati bahawa mereka melakukan lebih daripada sekadar menjana ATP. Untuk satu perkara, mereka boleh membantu kita memanaskan badan apabila kita kesejukan melalui bentuk alternatif penjanaan haba kepada menggigil, dan kajian telah mencadangkan bahawa mitokondria dalam mata juga memainkan peranan dalam memfokuskan cahaya ke retinamembantu kita melihat persekitaran kita.

Malah, lebih banyak kita melihat, lebih banyak kita mendapati bahawa ia menyumbang kepada banyak blok bangunan kehidupan yang memastikan kita sihat, daripada mensintesis protein hemoglobin, yang mengangkut oksigen dalam aliran darah, kepada menyimpan kalsiumdan juga tindak balas sistem imun. Walaupun mitokondria mengekalkan sel kita, mereka juga bermain peranan yang kritikal dalam proses semulajadi kematian sel yang berlaku berulang kali sepanjang hayat kita, mengenal pasti sel-sel lama dan rosak yang mesti dibersihkan dan dimusnahkan.

Secara ringkasnya ia adalah penting untuk kelangsungan hidup kita, tetapi seperti kebanyakan jentera semula jadi badan, kita hanya menyedarinya apabila ia mula salah. “Mitokondria terlibat dalam banyak proses jadi apabila ia tidak berfungsi dengan baik, ini boleh mencetuskan pelbagai jenis disfungsi dalam tubuh manusia yang membawa kepada penyakit,” kata Minczuk.

Michal Minczuk: ‘Kami sedang mengumpulkan alat secara perlahan untuk dapat mengubah suai genom mitokondria dalam sel haiwan.’ Gambar: thelilyfoundation.org.uk

Salah satu kerumitan unik mitokondria ialah mereka mempunyai DNA mereka sendiri, berasingan daripada DNA yang disimpan dalam nukleus sel kita, yang berasal dari kedua ibu bapa. DNA mitokondria (mtDNA) diturunkan daripada ibu sahaja, dan terdiri daripada kurang daripada 17,000 pasangan asas, berbanding dengan 3.3 bilion dalam nukleus. Tetapi ia masih mengekod arahan khusus untuk beberapa protein, dan sepanjang dekad yang lalu, saintis telah mendapati bahawa mutasi dalam mtDNA yang menghalang mitokondria daripada berfungsi secara normal boleh menjejaskan kesihatan kita, menyumbang kepada pelbagai penyakit kronik.

Kes yang paling drastik adalah apa yang dipanggil penyakit mitokondria di mana mutasi dalam mtDNA diperoleh secara genetik. Mereka mempengaruhi sekeliling satu dalam 4,300 orang, dan akibatnya adalah teruk. Jangka hayat bagi kebanyakan pesakit adalah antara 10 dan 35 tahun, dengan kebanyakannya mati akibat pembaziran badan secara umum disebabkan oleh kerosakan otak atau otot, atau kerosakan pada organ seperti jantung dan buah pinggang. Tetapi kajian juga menunjukkan bahawa mutasi boleh terkumpul dalam mtDNA seiring dengan peningkatan usia, dan kumpulan penyelidikan Minczuk di unit biologi mitokondria MRC University of Cambridge amat berminat dengan peranan yang mungkin dimainkan dalam Parkinson.

Adalah dipercayai bahawa sesetengah pesakit Parkinson mempunyai mutasi genetik yang menghalang mitokondria yang rosak dihapuskan dan digantikan dengan versi yang sihat – satu proses yang dipanggil autophagy. Akibatnya, mitokondria yang sedia ada dalam badan semakin banyak mengalami mutasi, dengan akibat yang merosakkan sel-sel seperti neuron, yang banyak bergantung kepada tenaga yang mereka bekalkan.

Tetapi peningkatan teknik penyuntingan gen baharu mungkin menawarkan penyelesaian rawatan baharu pada tahun-tahun akan datang, pada mulanya untuk penyakit mitokondria tetapi mungkin untuk penyakit lain juga. Ini telah menjadi satu cabaran kerana Teknologi Crispr – yang menggunakan sekeping RNA untuk membimbing enzim ke lokasi DNA tertentu di mana ia memotong mutasi – tidak boleh digunakan untuk mengubah suai mitokondria, kerana tidak mungkin untuk menghantar RNA ke mtDNA.

Walau bagaimanapun sejak beberapa tahun kebelakangan ini, saintis termasuk Minczuk telah enzim yang direka yang boleh mencapai kesan yang sama seperti Crispr tanpa memerlukan RNA. Walaupun kajian masih dijalankan ke atas tikus, ini menawarkan potensi masa depan yang sangat besar.

“Kami perlahan-lahan mengumpulkan alat untuk dapat mengubah suai genom mitokondria dalam sel haiwan,” kata Minczuk. “Sekarang kita boleh menghapuskan mutasi sedia ada, mengubah susunan genetik mitokondria, tetapi kita juga mahu dapat mencetuskan mutasi baharu. Ini akan membolehkan kita mengkaji Parkinson dengan lebih terperinci. Kita boleh mengambil tetikus yang sihat, sebagai contoh, dan memperkenalkan mutasi yang dilihat pada pesakit Parkinson, dan melihat apa yang berlaku. Adakah itu akan mencetuskan permulaan simptom?”

Merawat Covid yang lama

Walaupun menggodam genom mitokondria boleh mengubah penjagaan kesihatan pada tahun-tahun akan datang, mencari lebih banyak cara segera untuk meningkatkan kesihatan mitokondria boleh membantu berjuta-juta orang yang menghidap Covid yang lama dan sindrom keletihan kronik, juga dikenali sebagai ME/CFS.

Di Universiti Oxford, pakar kardiologi Betty Raman kini sedang menjalankan a percubaan klinikal untuk melihat sama ada koktel asid amino yang dikenali sebagai AXA1125, yang dihasilkan oleh bioteknologi Axcella Therapeutics yang berpangkalan di Massachusetts, boleh membantu pesakit Covid yang lama di mana keletihan merupakan simptom yang dominan.

Prof Betty Raman
Prof Betty Raman. Gambar: Kolej St Cross/Universiti Oxford

“Ubat itu adalah minuman serbuk, dimakan tiga kali sehari bersama-sama dengan makanan, dan kami berharap ia akan membantu orang ramai dengan tahap tenaga dan keletihan mereka,” katanya. “Ideanya ialah ia boleh memberi bahan api tambahan kepada mitokondria untuk menghasilkan tenaga, dan membantu membaiki mitokondria yang rosak. Mudah-mudahan, menjelang akhir Julai, kami sepatutnya mempunyai beberapa keputusan teratas untuk dilaporkan.”

Idea bahawa mitokondria mungkin terlibat dalam penyakit beberapa orang yang menghidap Covid yang lama timbul daripada penyelidikan yang dijalankan oleh Raman dan lain-lain ke atas pesakit yang mendapati diri mereka keletihan kronik akibat senaman berikutan Covid-19, walaupun tidak menunjukkan kelainan jantung atau paru-paru yang jelas. Gejala ini sering dirujuk sebagai kelesuan selepas bersenam (PEM), dan juga dialami oleh orang yang mempunyai penyakit mitokondria genetik.

Dalam pesakit Covid yang lama dengan PEM, Raman telah mendapati bahawa otot mereka bergelut untuk mengekstrak oksigen daripada darah dengan cekap seperti yang dijangkakan. Selepas terjumpa kajian yang menunjukkan bahawa mitokondria dalam sel darah putih tidak begitu cekap dalam menjana ATP pada pesakit yang pulih daripada Covid-19, dia membuat kesimpulan bahawa ini mungkin punca utama.

Tetapi mengapa mitokondria pesakit ini menjadi lembap dalam menghasilkan ATP? David Systrom, doktor pulmonari dan penjagaan kritikal di Brigham & Women’s Hospital, Boston, percaya dia telah menemui jawapan melalui kajian pesakit dengan ME/CFS, penyakit yang dalam banyak kes dicetuskan oleh jangkitan virus seperti Epstein-Barr dan mempunyai banyak persamaan kepada Covid yang panjang.

Apabila Systrom mengkaji DNA mitokondria pesakit ini, ia kelihatan normal, tetapi selepas melihat secara mendalam dan menjalankan biopsi otot, dia keabnormalan yang dikenal pasti pada tahap elektron, jauh di dalam mitokondria.

“Dalam kedua-dua ME/CFS dan Covid lama, kemungkinan besar ini adalah bentuk disfungsi mitokondria yang diperoleh, mungkin berkaitan dengan jangkitan awal itu sendiri atau tindak balas autoimun terhadap virus atau kedua-duanya,” kata Systrom. “Ini menghalang jentera mitokondria, tetapi tidak menjejaskan DNA itu sendiri, dan ini bermakna mitokondria kemudiannya gagal menjana jumlah ATP yang sesuai untuk memenuhi keperluan otot.”

Systrom kini menjalankan percubaan klinikalnya sendiri dalam kedua-dua ME/CFS dan pesakit Covid yang lama, dengan kerjasama syarikat ubat Jepun Astellas, yang telah membangunkan ubat yang bertujuan untuk memulihkan metabolisme mitokondria normal.

Kedua-dua Raman dan Systrom bersetuju bahawa disfungsi mitokondria hanya mungkin menjadi faktor dalam subset pesakit Covid dan ME/CFS yang lama. Walau bagaimanapun, kerana mitokondria berada di mana-mana di seluruh badan, kerosakan yang ditimbulkan kepada struktur ini merentasi jenis organ yang berbeza boleh menyumbang kepada pelbagai gejala berbeza yang cenderung dilaporkan oleh pesakit.

Penyakit biasa yang dilaporkan oleh penghidap Covid dan ME/CFS yang lama ialah dysautonomia, keadaan pelik yang menyebabkan peningkatan pesat dalam degupan jantung dan pening apabila pesakit mencuba sebarang bentuk aktiviti. Raman mengatakan bahawa ini sering disebabkan oleh kerosakan pada saraf deria kecil dalam kulit, sesuatu yang telah berlaku berkaitan dengan disfungsi mitokondria.

“Terdapat teori bahawa masalah mitokondria mungkin didahulukan,” katanya. “Dan kerana saraf adalah tisu tenaga tinggi, ia sangat bergantung pada fungsi mitokondria normal dan pengeluaran ATP.”

Belajar daripada atlit elit

Jenis sel yang berbeza mempunyai bilangan mitokondria yang berbeza, disebabkan keperluan tenaga yang berbeza-beza dari satu organ ke organ seterusnya. Organ-organ yang mempunyai permintaan tenaga yang sangat tinggi seperti otak, jantung dan pankreas cenderung mempunyai lebih banyak, itulah sebabnya mitokondria yang tidak berfungsi telah dikaitkan dengan segala-galanya daripada barah kepada diabetes jenis 2 dan masalah kardiovaskular.

Walaupun mitokondria bukanlah faktor pendorong utama dalam mana-mana penyakit ini, mereka dianggap sebagai faktor sekunder utama. “Majoriti kegagalan jantung atau disfungsi jantung dipercayai dimediasi oleh disfungsi mitokondria yang melibatkan jantung,” kata Raman. “Terdapat komponen metabolik yang besar, dan ia berkaitan dengan fakta bahawa jantung sangat bergantung pada bekalan oksigen yang berterusan, tetapi juga mitokondria adalah struktur sensitif dan boleh dipengaruhi oleh beberapa faktor risiko.”

Akibatnya, jika ubat mitokondria terbukti berkesan dalam Covid dan ME/CFS yang lama, ia mungkin mempunyai aplikasi dalam penyakit lain, manakala penyuntingan DNA mitokondria untuk memahami kesan pelbagai mutasi boleh memberi penerangan lanjut tentang bagaimana proses penuaan menjelma dalam sel kita.

Para saintis juga mengambil beberapa lagi pendekatan bidang kiri untuk mencari cara untuk meningkatkan kesihatan mitokondria. Di Universiti York di Toronto, Chris Perry sedang melihat apa yang boleh kita pelajari daripada mitokondria atlet elit untuk membantu mereka yang mempunyai penyakit otot dan juga sarcopenia yang berkaitan dengan usia.

Sebagai contoh, Perry menunjukkan bahawa pelari ketahanan mempunyai bilangan mitokondria yang lebih cekap yang tinggi yang bergabung untuk membentuk rangkaian yang luas di seluruh tisu otot mereka untuk menangani tekanan senaman yang berpanjangan. Memahami laluan yang mencetuskan mitokondria untuk menyesuaikan diri dengan cara ini boleh membawa kepada terapeutik untuk membantu orang yang mempunyai penyakit yang berbeza, atau menjadikan kita lebih sihat pada usia tua. Ini sudah berlaku dalam ujian klinikal, yang mendapati bahawa suplemen makanan urolithin A nampaknya meningkatkan kesihatan mitokondria pada orang dewasa yang lebih tua.

“Apabila anda turun ke peringkat selular, terdapat beberapa pertindihan yang mengejutkan antara senaman dan penyakit, sekurang-kurangnya dalam otot,” kata Perry. “Senaman mewujudkan tekanan selular yang besar. Ia menghabiskan rizab ATP, ia menyebabkan ketegangan fizikal pada membran sel dalam sitoskeleton, dan ia mengasidkan sel-sel otot, yang sebenarnya berlaku dalam penyakit tertentu.

Kajian juga menunjukkan bahawa senaman itu sendiri boleh meningkatkan kesihatan mitokondria pada orang dewasa yang lebih tua yang menjalani gaya hidup yang tidak aktif, mencetuskan protein dalam mitokondria untuk berkumpul bersama dengan cara yang membolehkan mereka menghantar elektron dengan lebih cekap.

“Asas kehidupan adalah penyesuaian,” kata Perry. “Dan itulah sebabnya senaman adalah baik untuk kita, kerana ia mendedahkan sel kita kepada tekanan yang berbeza, yang mencetuskan laluan maklum balas selular khusus ini untuk memulakan tindakan dan mengawal keadaan. Jadi apabila kita bersenam semula, ia dikendalikan dengan lebih cekap. Anda perlahan-lahan membina kapasiti itu akibat tekanan itu.”

We want to give thanks to the writer of this post for this outstanding material

Bolehkah mitokondria kita membantu untuk mengalahkan Covid yang lama?


Our social media pages here and additional related pages here.https://paw6.info/related-pages/