Menggunakan Superkomputer untuk Memahami Penghantaran Sinaptik – Berita Neurosains

Ringkasan: Penyelidik membentangkan simulasi dinamik molekul semua atom bagi gabungan vesikel sinaptik.

Sumber: Pusat Pengkomputeran Termaju Texas

Mari kita fikirkan sejenak tentang pemikiran—khususnya, fizik neuron dalam otak.

Topik ini telah menjadi minat sepanjang hayat Jose Rizo-Rey, profesor Biofizik di Pusat Perubatan Barat Daya Universiti Texas.

Otak kita mempunyai berbilion sel saraf atau neuron, dan setiap neuron mempunyai beribu-ribu sambungan ke neuron lain. Interaksi yang ditentukur bagi neuron ini ialah apa yang terhasil daripada pemikiran, sama ada jenis eksplisit—ingatan jauh yang muncul—atau jenis yang diambil mudah—kesedaran periferi kita tentang persekitaran kita semasa kita bergerak di seluruh dunia.

“Otak adalah rangkaian komunikasi yang menakjubkan,” kata Rizo-Rey. “Apabila sel teruja dengan isyarat elektrik, gabungan vesikel sinaptik yang sangat cepat berlaku. Neurotransmiter keluar dari sel dan mengikat kepada reseptor di bahagian sinaptik. Itulah isyaratnya dan proses ini sangat pantas.”

Bagaimana tepatnya isyarat ini boleh berlaku dengan begitu pantas—kurang daripada 60 mikrosaat atau sepersejuta saat—adalah tumpuan kajian yang mendalam. Begitu juga dengan disregulasi proses ini dalam neuron, yang menyebabkan pelbagai keadaan neurologi, daripada Alzheimer kepada penyakit Parkinson.

Dekad penyelidikan telah membawa kepada pemahaman yang menyeluruh tentang pemain protein utama dan pukulan luas gabungan membran untuk penghantaran sinaptik. Bernard Katz telah dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Perubatan 1970 sebahagiannya kerana menunjukkan bahawa penghantaran sinaptik kimia terdiri daripada vesikel sinaptik yang dipenuhi neurotransmitter yang bercantum dengan membran plasma pada hujung saraf dan melepaskan kandungannya ke dalam sel pascasinaptik yang bertentangan.

Dan kolaborator lama Rizo-Rey, Thomas Südhof, memenangi Hadiah Nobel dalam Perubatan pada tahun 2013 untuk kajiannya tentang jentera yang menjadi pengantara pelepasan neurotransmitter (banyak dengan Rizo-Rey sebagai pengarang bersama).

Tetapi Rizo-Rey berkata matlamatnya adalah untuk memahami fizik khusus bagaimana proses pengaktifan pemikiran berlaku dengan lebih terperinci. “Jika saya dapat memahaminya, memenangi Hadiah Nobel hanyalah satu ganjaran yang kecil,” katanya.

Baru-baru ini, menggunakan superkomputer Frontera di Texas Advanced Computing Center (TACC), salah satu sistem paling berkuasa di dunia, Rizo-Rey telah meneroka proses ini, mencipta model berjuta-juta atom protein, membran dan persekitaran mereka, dan menggerakkan mereka secara maya untuk melihat apa yang berlaku, satu proses yang dikenali sebagai dinamik molekul.

Menulis masuk eLife pada Jun 2022, Rizo-Rey dan rakan usaha sama mempersembahkan simulasi dinamik molekul semua atom bagi pelakuran vesikel sinaptik, memberikan gambaran tentang keadaan prima. Penyelidikan menunjukkan sistem di mana beberapa protein khusus “dimuat pada musim bunga”, hanya menunggu penghantaran ion kalsium untuk mencetuskan pelakuran.

“Ia sedia untuk dikeluarkan, tetapi tidak,” jelasnya. “Kenapa tidak? Ia sedang menunggu isyarat kalsium. Neurotransmisi adalah tentang mengawal gabungan. Anda mahu sistem sedia untuk bercantum, jadi apabila kalsium masuk, ia boleh berlaku dengan sangat pantas, tetapi ia belum bercantum lagi.”

Konfigurasi awal simulasi dinamik molekul direka untuk menyiasat sifat keadaan prima vesikel sinaptik. Kredit: Jose Rizo-Rey, Pusat Perubatan Barat Daya UT

Kajian itu mewakili kembali kepada pendekatan pengiraan untuk Rizo-Rey, yang mengimbas kembali menggunakan superkomputer Cray asal di Universiti Texas di Austin pada awal 1990-an. Beliau terus menggunakan kaedah eksperimen terutamanya seperti spektroskopi resonans magnetik nuklear sejak tiga dekad yang lalu untuk mengkaji biofizik otak.

“Superkomputer tidak cukup berkuasa untuk menyelesaikan masalah ini tentang bagaimana penghantaran berlaku di dalam otak. Jadi untuk masa yang lama, saya menggunakan kaedah lain,” katanya. “Bagaimanapun, dengan Frontera, saya boleh memodelkan 6 juta atom dan benar-benar mendapat gambaran tentang apa yang berlaku dengan sistem ini.”

Simulasi Rizo-Rey hanya meliputi beberapa mikrosaat pertama proses gabungan, tetapi hipotesisnya ialah tindakan pelakuran harus berlaku pada masa itu. “Jika saya melihat bagaimana ia bermula, lipid mula bercampur, kemudian saya akan meminta 5 juta jam [the maximum time available] di Frontera,” katanya, untuk menangkap snap protein yang dimuatkan dengan spring dan proses langkah demi langkah di mana pelakuran dan penghantaran berlaku.

Rizo-Rey berkata jumlah pengiraan yang boleh digunakan hari ini adalah sukar dipercayai. “Kami mempunyai sistem superkomputer di sini di Pusat Perubatan Barat Daya Universiti Texas. Saya boleh menggunakan sehingga 16 nod,” katanya. “Apa yang saya lakukan di Frontera, bukannya beberapa bulan, akan mengambil masa 10 tahun.”

Melabur dalam penyelidikan asas—dan dalam sistem pengkomputeran yang menyokong jenis penyelidikan ini—adalah asas kepada kesihatan dan kesejahteraan negara kita, kata Rizo-Rey.

“Negara ini sangat berjaya kerana penyelidikan asas. Terjemahan adalah penting, tetapi jika anda tidak mempunyai sains asas, anda tidak mempunyai apa-apa untuk menterjemah.”

Lihat juga

Ini menunjukkan struktur otak yang tidak simetri

Mengenai berita penyelidikan neurosains pengiraan ini

Pengarang: Aaron Dubrow
Sumber: Pusat Pengkomputeran Termaju Texas
Hubungi: Aaron Dubrow – Pusat Pengkomputeran Termaju Texas
Imej: Imej itu dikreditkan kepada Jose Rizo-Rey, Pusat Perubatan Barat Daya UT

Penyelidikan Asal: Buka akses.
Simulasi dinamik molekul semua atom kompleks Synaptotagmin-SNARE-kompleks yang menghubungkan vesikel dan dwilapisan lipid rata” oleh Josep Rizo et al. eLife


abstrak

Simulasi dinamik molekul semua atom kompleks Synaptotagmin-SNARE-complexin yang menghubungkan vesikel dan dwilapisan lipid rata

Vesikel sinaptik disediakan dalam keadaan yang bersedia untuk pembebasan neurotransmitter yang cepat apabila Ca2+-mengikat kepada Synaptotagmin-1. Keadaan ini mungkin termasuk kompleks trans-SNARE antara vesikel dan membran plasma yang terikat kepada Synaptotagmin-1 dan kompleksin.

Walau bagaimanapun, sifat keadaan ini dan langkah-langkah yang membawa kepada pelakuran membran tidak jelas, sebahagiannya kerana kesukaran mengkaji proses dinamik ini secara eksperimen.

Untuk menjelaskan soalan ini, kami melakukan simulasi dinamik molekul semua atom sistem yang mengandungi kompleks trans-SNARE antara dua dwilapisan rata atau vesikel dan dwilapisan rata dengan atau tanpa serpihan Synaptotagmin-1 dan/atau complexin-1.

Keputusan kami perlu ditafsirkan dengan berhati-hati kerana masa simulasi yang terhad dan ketiadaan komponen utama, tetapi mencadangkan ciri mekanistik yang boleh mengawal pelepasan dan membantu memvisualisasikan keadaan berpotensi kompleks Synaptotagmin-1-SNARE-complexin-1 prima.

Simulasi mencadangkan bahawa SNARE sahaja mendorong pembentukan antara muka sentuhan membran-membran yang dilanjutkan yang mungkin bersatu dengan perlahan, dan keadaan prima mengandungi himpunan makromolekul kompleks trans-SNARE yang terikat pada Synaptotagmin-1 C.2B domain dan complexin-1 dalam konfigurasi pegas yang menghalang penggabungan membran pramatang dan pembentukan antara muka lanjutan, tetapi memastikan sistem bersedia untuk gabungan pantas pada Ca2+ kemasukan.

We wish to say thanks to the author of this write-up for this incredible content

Menggunakan Superkomputer untuk Memahami Penghantaran Sinaptik – Berita Neurosains


You can find our social media profiles and other related pageshttps://paw6.info/related-pages/