Menjelaskan Keanehan COVID yang Paling Membingungkan: Varian Gen Biasa Dikaitkan dengan Kematian

Penyelidikan baharu mungkin menjelaskan sebab sesetengah orang yang menghidap COVID-19 hanya mengalami simptom kecil seperti selesema dan yang lain mempunyai penyakit teruk yang boleh mengakibatkan kematian.

Ia mungkin perkara yang paling membingungkan bagi COVID: Walaupun sesetengah individu yang dijangkiti hanya mempunyai simptom kecil seperti selesema, pada orang lain COVID-19 boleh menjadi penyakit yang teruk, hilang upaya, dan juga kematian. Kertas penyelidikan baru diterbitkan pada 21 September dalam jurnal alam semula jadi boleh menjelaskan asas genetik dikotomi ini.

Dalam penyelidikan terbaru mereka, saintis menunjukkan bahawa tikus dengan varian gen yang sebelum ini dikaitkan dengan Alzheimer penyakit mempunyai risiko yang lebih besar untuk mati apabila dijangkiti SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19. Di samping itu, analisis retrospektif menunjukkan bahawa pesakit dengan varian gen yang sama lebih berkemungkinan meninggal dunia akibat COVID sepanjang wabak itu. Dengan 3% daripada populasi dunia memiliki varian gen ini, penemuan itu mungkin mempunyai implikasi kepada ratusan juta individu di seluruh dunia.

“Adalah jelas bahawa umur, jantina dan prasyarat tertentu seperti diabetes meningkatkan risiko hasil yang memudaratkan, tetapi faktor ini tidak menjelaskan sepenuhnya spektrum hasil COVID,” kata Sohail Tavazoie, MD, Ph.D. Beliau ialah Profesor Leon Hess, Sarjana Fakulti Institut Perubatan Howard Hughes dan Ketua Makmal Biologi Kanser Sistem Meyer di Universiti Rockefeller. “Ini adalah kali pertama kami melihat varian genetik biasa yang dikaitkan dengan kematian COVID.”

Lihat lebih dekat APOE

Dalam penyelidikan terdahulu, makmal Tavazoie mengkaji gen yang dipanggil APOE yang memainkan peranan dalam metastasis kanser. Selepas mendapati bahawa gen itu menghalang penyebaran melanoma dan mengawal tindak balas imun anti-tumor, dia dan pasukannya mula melihat bentuk yang berbeza, atau alel, dengan lebih dekat. Walaupun, kebanyakan orang mempunyai bentuk yang dipanggil APOE3, 40% daripada populasi membawa sekurang-kurangnya satu salinan varian APOE2 atau APOE4. Orang yang mempunyai APOE2 atau APOE4 menghasilkan protein yang berbeza daripada protein APOE3 dengan satu atau dua asid amino.

Gen APOE menyediakan arahan untuk membuat protein yang dipanggil apolipoprotein E. Protein ini bergabung dengan lipid (lemak) dalam badan untuk membentuk molekul yang dipanggil lipoprotein. Lipoprotein membungkus kolesterol dan lemak lain dan membawanya melalui aliran darah. Terdapat sekurang-kurangnya tiga versi (alel) yang sedikit berbeza bagi gen APOE. Setiap orang mewarisi dua alel APOE, satu daripada setiap ibu bapa biologi. Alel utama dipanggil ε2, ε3, dan ε4. Alel yang paling biasa ialah ε3, yang terdapat pada lebih separuh daripada populasi umum.

Hanya satu atau dua asid amino membuat perbezaan. Terutamanya, orang yang mempunyai APOE4 lebih berisiko mendapat Alzheimer dan aterosklerosis. Selain itu, Tavazoie dan Benjamin Ostendorf, rakan pasca doktoral di makmalnya, telah menunjukkan bahawa APOE4 dan APOE2 memberi kesan kepada tindak balas imun terhadap melanoma. Apabila wabak COVID-19 berkembang, Tavazoie dan Ostendorf mula tertanya-tanya sama ada varian APOE mungkin memberi kesan kepada hasil COVID juga. “Kami hanya melihat penyakit tidak berjangkit,” katanya. “Tetapi bagaimana jika varian APOE juga menjadikan orang terdedah kepada agen berjangkit, seperti SARS-CoV-2? Bolehkah mereka menyebabkan tindak balas imun yang berbeza terhadap virus?”

Untuk menyiasat, Tavazoie dan rakan sekerja mula-mula mendedahkan lebih daripada 300 tikus yang direka bentuk untuk membawa APOE manusia kepada versi SARS-CoV-2 yang disesuaikan dengan tetikus yang dihasilkan oleh rakan sekerja Hans-Heinrich Hoffmann dan Charles M. Rice. Mereka mendapati bahawa tikus dengan APOE4 dan APOE2 lebih berkemungkinan mati daripada tikus yang mempunyai alel APOE3 yang lebih biasa. “Hasilnya sangat menarik,” kata Ostendorf, pengarang utama kajian itu. “Perbezaan dalam hanya satu atau dua asid amino dalam gen APOE sudah memadai untuk menyebabkan perbezaan besar dalam kemandirian tikus yang mempamerkan COVID.”

Di samping itu, tikus dengan APOE2 dan APOE4 mempunyai lebih banyak virus yang mereplikasi dalam paru-paru mereka dan lebih banyak tanda keradangan dan kerosakan tisu. Pada peringkat selular, saintis mendapati bahawa APOE3 nampaknya mengurangkan jumlah virus yang memasuki sel, manakala haiwan dengan varian lain mempunyai tindak balas imun yang kurang kuat terhadap virus itu. “Secara keseluruhan, keputusan ini menunjukkan bahawa genotip APOE memberi kesan kepada hasil COVID dalam dua cara,” kata Ostendorf, “dengan memodulasi tindak balas imun dan dengan menghalang SARS-CoV-2 daripada menjangkiti sel.”

Ke arah amalan klinikal

Makmal seterusnya beralih kepada kajian manusia retrospektif. Dalam analisis ke atas 13,000 pesakit di UK Biobank, pasukan penyelidik mendapati bahawa individu yang mempunyai dua salinan sama ada APOE4 atau APOE2 lebih berkemungkinan meninggal dunia akibat COVID berbanding mereka yang mempunyai dua salinan APOE3. (Kira-kira 3% individu mempunyai dua salinan APOE2 atau APOE4, mewakili anggaran 230 juta orang di seluruh dunia.)

“Keputusannya sangat mengagumkan. Perbezaan dalam hanya satu atau dua asid amino dalam gen APOE sudah memadai untuk menyebabkan perbezaan besar dalam kemandirian tikus yang menunjukkan COVID.” — Benjamin Ostendorf

Tavazoie menekankan bahawa tidak ada bukti bahawa 40% individu yang membawa hanya satu daripada alel ini berisiko tinggi. Tambahan pula, beliau berkata mereka yang mempunyai dua alel APOE2 atau APOE4 berkemungkinan berisiko lebih rendah hari ini daripada yang ditunjukkan oleh data. “Vaksinasi mengubah gambar,” jelasnya. “Data di UK Biobank merangkumi tempoh pandemik, dan ramai individu yang meninggal dunia pada awalnya mungkin akan dilindungi sekiranya mereka diberi vaksin.”

Melangkah ke hadapan, Tavazoie berharap untuk melihat kajian prospektif tentang hubungan antara APOE dan hasil COVID yang berbeza. “Kami telah mengambil langkah pertama,” katanya. “Tetapi untuk menjadi berguna secara klinikal, keputusan ini perlu dinilai dalam ujian manusia yang berpotensi yang menguji individu untuk genotip APOE mereka dan mengambil kira ketersediaan vaksinasi, sesuatu yang tidak tersedia pada awal wabak dan akan meningkatkan hasil COVID di seluruh APOE genotip.”

Jika penyelidikan masa depan mengesahkan hubungan antara hasil APOE dan COVID, doktor mungkin mengesyorkan agar individu yang mempunyai APOE4 atau APOE2 diberi keutamaan untuk vaksinasi, penggalak dan terapi antivirus. Pemeriksaan untuk APOE agak rutin dan murah, dan ramai individu sudah mengetahui varian APOE mereka kerana ujian genetik komersial seperti 23andMe menggunakannya untuk mengukur risiko Alzheimer. Pada masa yang sama, Tavazoie memberi amaran bahawa pemeriksaan untuk varian gen yang dikaitkan dengan Alzheimer bukan tanpa halangan etika, kerana ramai orang lebih suka tidak mengetahui sama ada mereka terdedah kepada penyakit neurodegeneratif yang tidak boleh diubati.

Bagi pihaknya, Tavazoie bercadang untuk juga melihat dengan lebih dekat bagaimana APOE berinteraksi dengan pelbagai sistem biologi. Hubungan antara APOE4, Alzheimer dan COVID, misalnya, menimbulkan kemungkinan bahawa gen ini mungkin memainkan peranan dalam komplikasi neurokognitif yang timbul dalam sesetengah pesakit COVID. “Kami ingin lebih memahami fungsi APOE dengan mengkaji bagaimana ia membentuk tingkah laku sel dalam konteks kanser, demensia, dan kini jangkitan virus yang berbeza ini,” kata Tavazoie.

Rujukan: “Varian genetik germanium biasa bagi kematian COVID-19 kesan APOE” oleh Benjamin N. Ostendorf, Mira A. Patel, Jana Bilanovic, H.-Heinrich Hoffmann, Sebastian E. Carrasco, Charles M. Rice dan Sohail F. Tavazoie, 21 September 2022, alam semula jadi.
DOI: 10.1038/s41586-022-05344-2

We want to say thanks to the author of this article for this remarkable web content

Menjelaskan Keanehan COVID yang Paling Membingungkan: Varian Gen Biasa Dikaitkan dengan Kematian


Explore our social media profiles and other pages related to themhttps://paw6.info/related-pages/