Regimen Bedaquiline–Pretomanid–Linezolid untuk Tuberkulosis Tahan Dadah | NEJM

Reka Bentuk Percubaan

ZeNix ialah percubaan rawak separa buta yang mendaftarkan peserta dengan tuberkulosis tahan dadah (XDR) paru-paru secara meluas, batuk kering pra-XDR, atau batuk kering tahan rifampin. Peserta dengan tuberkulosis XDR mempunyai ketahanan terhadap rifampin, fluoroquinolone, dan aminoglikosida. Tuberkulosis pra-XDR ditakrifkan sebagai rintangan kepada rifampin ditambah rintangan sama ada terhadap fluoroquinolone atau aminoglikosida. Tuberkulosis tahan rifampin ditakrifkan sebagai Mycobacterium tuberculosis yang tahan terhadap rifampin (dengan atau tanpa rintangan terhadap isoniazid) dan tidak bertindak balas terhadap rawatan atau yang mana rejimen baris kedua telah dihentikan kerana kesan sampingan 6 bulan atau lebih sebelum pendaftaran.

Semua peserta menerima rawatan selama 26 minggu, dengan pilihan untuk melanjutkan rawatan kepada 39 minggu jika penyakit aktif yang berterusan disyaki antara minggu 16 dan 26. Protokol percubaan penuh tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org.

Peserta Percubaan

Peserta telah diambil dari empat tapak percubaan di Afrika Selatan, satu di negara Georgia, satu di Moldova, dan lima di Rusia. Para peserta berumur 14 tahun ke atas (≥18 tahun di Rusia dan Moldova) dan mempunyai kultur sputum positif yang didokumenkan atau ujian molekul untuk M. batuk kering dalam tempoh 3 bulan sebelum saringan.

Peserta dikecualikan jika mereka mempunyai jangkitan virus immunodeficiency manusia (HIV) dan kiraan sel CD4+ kurang daripada 100 setiap milimeter padu; risiko aritmia; tahap alanine aminotransferase dan tahap aminotransferase aspartat lebih tinggi daripada 3 kali had atas julat normal; atau neuropati periferal gred 3 atau lebih tinggi pada garis dasar. Peserta dikecualikan jika mereka sebelum ini menerima mana-mana daripada tiga ubat percubaan atau delamanid selama 2 minggu atau lebih sebelum pendaftaran. Kriteria kemasukan dan pengecualian penuh disediakan dalam Bahagian S5. Semua peserta memberikan persetujuan bertulis secara bertulis.

Pendaftaran dan Intervensi

Para peserta diberikan secara rawak, dalam nisbah 1:1:1:1, kepada salah satu daripada empat rejimen linezolid (sama ada 1200 mg atau 600 mg setiap hari untuk sama ada 26 minggu atau 9 minggu) oleh kakitangan tapak percubaan menggunakan portal dalam talian. Rawak berstrata mengikut status HIV dan klasifikasi rintangan dadah.

Sebagai tambahan kepada linezolid, semua peserta menerima 26 minggu bedaquiline (200 mg setiap hari selama 8 minggu, diikuti dengan 100 mg setiap hari selama 18 minggu) dan pretomanid (200 mg setiap hari selama 26 minggu). Dos linezolid boleh dikurangkan secara berperingkat (1200 mg, 600 mg, 300 mg, atau 0 mg) sebagai tindak balas kepada kejadian buruk. Para peserta, kakitangan tapak dan pasukan percubaan tidak mengetahui tempoh dan dos rawatan linezolid yang ditetapkan (lihat Bahagian 4 dalam protokol); plasebo dipadankan disediakan untuk membutakan. Pematuhan dipantau melalui pemerhatian langsung jika peserta berada di hospital atau dengan memeriksa kad ubat dan botol untuk tablet yang tidak digunakan semasa lawatan tapak.

Lawatan berjadual berlaku setiap minggu untuk 8 minggu pertama, setiap 2 minggu hingga minggu ke-20, dan kemudian setiap 3 minggu sehingga akhir rawatan. Para peserta diikuti selama sekurang-kurangnya 78 minggu selepas selesai rawatan, dengan lawatan berjadual dalam tempoh susulan.

Penilaian Mikrobiologi

Pada lawatan saringan, dua sampel kahak telah diperolehi untuk mikroskop smear, ujian molekul untuk rintangan rifampin (dengan penggunaan Xpert MTB/RIF [Cepheid] atau ujian GenoType MTBDRplus [Hain Lifescience]), dan kultur dalam medium cecair dalam sistem Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) (Becton Dickinson). Sampel untuk kultur dalam sistem MGIT kemudiannya diperoleh setiap minggu selama 4 minggu dan pada minggu 6, 8, 10, 12, 16, 20, 23, dan 26, dan pada setiap lawatan susulan selepas selesai rawatan.

M. batuk kering pengasingan daripada budaya asas dan budaya positif pertama pada atau selepas minggu 16 pada peserta yang tidak mempunyai tindak balas terhadap rawatan dihantar ke makmal pusat untuk penentuan kepekatan perencatan minimum MGIT (MIC) bedaquiline, pretomanid, dan linezolid; untuk ujian kepekaan dadah MGIT untuk ubat lini pertama (rifampin, isoniazid, pyrazinamide, etambutol, dan streptomycin), kanamycin dan moxifloxacin; dan untuk penjujukan genom keseluruhan. M. batuk kering Pengasingan daripada peserta yang mengalami tuberkulosis berulang dianalisis dengan menggunakan penjujukan genom keseluruhan11 untuk membezakan antara kambuh dan jangkitan semula. Untuk semua ubat kecuali pretomanid, kepekatan kritikal yang disyorkan oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia digunakan untuk menentukan rintangan.12 M. batuk kering isolat dengan MIC pretomanid lebih daripada 2 mg seliter dianggap tahan.13 Manual makmal, yang merangkumi butiran penuh prosedur mikrobiologi, disediakan dalam Bahagian S15 dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.

Keselamatan

Kejadian buruk direkodkan pada setiap lawatan percubaan, dan ujian keselamatan makmal dilakukan setiap minggu untuk 8 minggu pertama dan pada lawatan berjadual semasa rawatan. Pemantauan elektrokardiografi, pemeriksaan untuk menilai penglihatan warna dan ketajaman penglihatan, dan penilaian khusus untuk neuropati periferal dengan penggunaan skala penilaian Neuropati Periferal Ringkas juga dilakukan pada selang waktu yang dijadualkan (Bahagian S4 dalam Lampiran Tambahan).

Ukuran Hasil dan Titik Akhir

Titik akhir utama ialah kejadian hasil yang tidak menguntungkan, ditakrifkan sebagai kegagalan rawatan atau penyakit berulang (klinikal atau bakteriologi) pada 26 minggu selepas selesai rawatan. Dalam peserta yang mengalami kegagalan rawatan bakteriologi, status budaya negatif tidak dicapai atau dikekalkan semasa rawatan. Kegagalan rawatan klinikal ditakrifkan sebagai salah satu daripada yang berikut: perubahan daripada rawatan tuberkulosis yang ditetapkan protokol akibat kekurangan keberkesanan klinikal, rawatan semula untuk batuk kering, atau kematian berkaitan batuk kering sebanyak 26 minggu selepas selesai rawatan. Penukaran kultur ditakrifkan sebagai sekurang-kurangnya dua sampel negatif budaya berturut-turut yang diperoleh sekurang-kurangnya 7 hari selang. Dalam peserta yang berulang, status penukaran budaya negatif tidak dikekalkan semasa susulan, dan budaya positif an M. batuk kering ketegangan telah disahkan sebagai genetik yang sama dengan yang pada garis dasar. Peserta dianggap mempunyai hasil yang menggalakkan jika mereka terus mempunyai status budaya negatif semasa rawatan hingga akhir susulan dan jika mereka belum diklasifikasikan sebagai mempunyai hasil yang tidak menggalakkan.

Titik akhir sekunder termasuk kegagalan rawatan bakteriologi atau klinikal dan berulang pada 78 minggu selepas tamat rawatan. Titik akhir sekunder yang lain ialah masa penukaran kultur kahak dan peratusan peserta dengan penukaran budaya pada titik masa yang ditentukan.

Penilaian keselamatan termasuk kejadian buruk, pengukuran makmal, dan kematian akibat sebarang sebab. Kejadian buruk yang berlaku atau bertambah teruk semasa tempoh rawatan ditakrifkan sebagai kejadian yang berlaku antara permulaan rawatan dan 14 hari selepas tamat rawatan. Keterukan kejadian buruk dikategorikan mengikut gred, seperti yang ditakrifkan oleh Bahagian Mikrobiologi dan sistem Penyakit Berjangkit,14 dan penyiasat tapak menyediakan penilaian keterkaitan dengan ubat-ubatan percubaan. Semua peserta yang menerima sekurang-kurangnya satu dos ubat percubaan dimasukkan ke dalam analisis keselamatan.

Pengawasan Percubaan

Jawatankuasa pemantauan data dan keselamatan bebas menyemak data keselamatan dan keberkesanan sepanjang percubaan. Jawatankuasa etika kebangsaan dan tempatan meluluskan perbicaraan itu. Perikatan TB, penaja percubaan, bertanggungjawab untuk reka bentuk dan pengendalian percubaan. Pengarang menjamin ketepatan dan kesempurnaan data dan untuk kesetiaan percubaan kepada protokol.

Analisis statistik

Analisis keberkesanan utama telah dijalankan dengan keputusan budaya MGIT. Kami membuat hipotesis bahawa kejadian penyembuhan pada 26 minggu selepas tamat terapi akan lebih besar daripada 50% dalam setiap kumpulan rawatan. Insiden dianggarkan daripada perkadaran binomial untuk peserta dengan kriteria kejayaan berdasarkan sempadan bawah selang keyakinan 95% lebih besar daripada 50%. Perbicaraan itu tidak mempunyai kumpulan kawalan.

Kami menentukan bahawa sampel 45 peserta setiap kumpulan akan memberikan percubaan dengan lebih daripada 90% kuasa untuk menunjukkan bahawa sempadan bawah selang keyakinan 95% adalah lebih besar daripada 50%, menggunakan tahap keertian 5% dua belah (dan mengandaikan kadar penyembuhan sebenar 80%). Analisis niat-untuk-merawat, niat-untuk-merawat yang diubah suai, dan per-protokol untuk setiap kumpulan telah dijalankan (Bahagian S6). Populasi niat untuk merawat ditakrifkan sebagai semua peserta yang menjalani rawak, kecuali mereka yang dikecualikan selepas tempoh rawak sama ada kerana pelanggaran protokol yang berlaku sebelum rawak (dan dikesan selepas rawak) atau kerana mereka tidak mempunyai tuberkulosis tahan dadah yang disahkan berdasarkan sampel kahak yang diperolehi dalam tempoh 3 bulan sebelum pemeriksaan; populasi niat untuk merawat yang diubah suai sebagai peserta dalam populasi niat untuk merawat, kecuali mereka yang hilang untuk susulan selepas rawatan yang berjaya atau yang meninggal dunia akibat sebab yang diputuskan tidak berkaitan dengan tuberkulosis; dan populasi per protokol sebagai peserta dalam populasi niat untuk merawat yang diubah suai, kecuali mereka yang dikecualikan atas sebab berkaitan protokol tambahan.

Perbandingan utama terhadap keberkesanan 50% sasaran adalah untuk rejimen bedaquiline-pretomanid-linezolid dengan linezolid pada dos 1200 mg selama 26 minggu, dengan kumpulan yang menerima 1200 mg linezolid selama 9 minggu dan kumpulan yang menerima 600 mg linezolid selama 26 minggu diuji hanya jika 1200 mg selama 26 minggu berjaya. Kumpulan yang menerima 600 mg linezolid selama 9 minggu akan diuji hanya jika dos 600 mg selama 26 minggu berjaya. Pelarasan Bonferroni dibuat untuk perbandingan kumpulan yang menerima 1200 mg linezolid selama 9 minggu dengan kumpulan yang menerima 600 mg selama 26 minggu secara serentak, dan 97.5% selang keyakinan dilaporkan untuk kumpulan ini. Tiada perbandingan berpasangan statistik rasmi antara kumpulan dilakukan.

We want to thank the author of this write-up for this amazing content

Regimen Bedaquiline–Pretomanid–Linezolid untuk Tuberkulosis Tahan Dadah | NEJM


You can view our social media profiles here , as well as other pages related to them here.https://paw6.info/related-pages/