Mekanisme Molekul Di Sebalik Pembelajaran dan Ingatan Dikenalpasti – Berita Neurosains

Ringkasan: Penemuan mendedahkan mekanisme molekul untuk asetilkolin dalam pembelajaran dan ingatan.

Sumber: Universiti Kesihatan Fujita

Pesakit dengan penyakit Alzheimer (AD) mempunyai tahap neuromodulator acetylcholine (ACh) yang lebih rendah dalam otak mereka. Donepezil, ubat AD, meningkatkan tahap ACh otak dan memperbaiki defisit pembelajaran berkaitan AD.

Kini, penyelidik telah mengenal pasti lata isyarat intraselular yang melaluinya ACh mengawal pembelajaran aversif, ujian awal utama untuk ubat AD.

Penyelidik juga mendapati bahawa donepezil mengaktifkan lata isyarat ini untuk mengawal pembelajaran aversif. Penemuan menunjukkan potensi lata isyarat sebagai sasaran dadah.

Acetylcholine (ACh) ialah neuromodulator dengan peranan utama dalam pembelajaran aversif—pengkondisian pantas kepada bau, rasa atau sentuhan yang tidak menyenangkan. Fungsi pembelajaran ini dimainkan dalam sel yang dipanggil neuron spiny sederhana (D2R-MSNs) yang mengekspresikan reseptor D2 yang terletak di striatum/nucleus accumbens (NAc) otak. Tahap ACh meningkat dalam NAc semasa pengalaman pembelajaran yang tidak menyenangkan.

Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa ACh bertindak ke atas D2R-MSN melalui reseptor yang dipanggil reseptor muskarinik M1 (M1R), yang seterusnya mengaktifkan molekul isyarat hiliran yang dipanggil protein kinase C (PKC).

Walau bagaimanapun, setakat ini, mekanisme isyarat intraselular yang tepat di mana ACh mempengaruhi pembelajaran aversif tidak jelas, yang telah mengehadkan pembangunan strategi terapeutik AD yang secara langsung menyasarkan isyarat intrasel ACh.

Baru-baru ini, dalam kajian baru yang diterbitkan dalam Psikiatri Molekulpenyelidik dari makmal Prof Kozo Kaibuchi di Universiti Kesihatan Fujita (FHU), telah menjelaskan mekanisme molekul ACh untuk pembelajaran dan ingatan.

“Ini adalah kali pertama ini dicapai dalam tempoh 45 tahun sejak hipotesis kolinergik AD ditubuhkan. Kajian kami juga membawa kami memahami mekanisme intraselular donepezil dan kesannya terhadap pembelajaran dan ingatan. Penemuan menarik ini membuka pintu kepada strategi terapeutik baharu untuk AD,” jelas Penolong Prof. Yukie Yamahashi, pengarang utama kajian itu.

Lata isyarat molekul difasilitasi oleh proses yang dipanggil fosforilasi, yang melibatkan penambahan kumpulan fosfat kepada molekul substrat tertentu oleh kinase dalam sel. Untuk mengkaji fosforilasi, pasukan penyelidik menggunakan teknik yang dipanggil analisis fosfoproteomik berorientasikan kinase, yang dibangunkan oleh Prof. Kozo Kaibuchi, pengarang kajian yang sepadan.

Pasukan penyelidik mengesahkan peranan ACh dalam merangsang PKC selepas memantau peristiwa fosforilasi berikutan ACh mengikat M1Rs dalam kepingan striatal / NAc tikus ex vivo. Selepas itu, analsis fosfoproteomik telah dilakukan, yang menghasilkan 116 calon substrat PKC, termasuk “β-PIX,” pengaktif protein yang dipanggil “Rac GTPase kecil.”

“Kami mendapati bahawa PKC memfosforilasi dan mengaktifkan β-PIX hiliran ACh, yang seterusnya mengaktifkan kinase yang dipanggil PAK, sasaran hiliran Rac. Kami kemudiannya mengkaji penglibatan lata ACh-M1R-PKC-Rac-β-PIX-PAK yang dikenal pasti dalam pembelajaran aversif dan ingatan keengganan dengan menggunakan ujian pengelakan pasif pada tikus,” kata Dr. Yamahashi. Akhirnya, para penyelidik juga mendapati bahawa donepezil mengaktifkan lata untuk meningkatkan pembelajaran yang tidak menyenangkan.

“Kajian ini merupakan bukti pertama untuk mekanisme intraselular donepezil yang mengawal pembelajaran dan ingatan,” kata Dr. Yamahashi.

Penemuan mereka selaras dengan kajian terbaru dari makmal Prof. Kaibuchi yang diterbitkan dalam Jurnal Neurokimia. Pengarang pertama kajian itu, Dr. Md. Omar Faruk, telah dianugerahkan Hadiah Mark A. Smith daripada Persatuan Neurokimia Antarabangsa (ISN).

Kajian itu menunjukkan penglibatan “saluran kalium berpagar voltan KCNQ2”-yang dikenal pasti sebagai calon substrat PKC lain dalam analisis fosfoproteomik di atas-dalam pembelajaran aversif. Malah, PKC secara langsung memfosforilasi KCNQ2 pada threonine 217, tapak fosforilasi sebelum ini dilaporkan untuk kemungkinan penglibatan memodulasi aktiviti salurannya. Tambahan pula, pemberian donepezil juga meningkatkan peristiwa fosforilasi dalam NAc.

Apabila rangsangan aversif (kejutan kaki elektrik), asetilkolin mengaktifkan kinase PAK melalui lata M1R-PKC untuk memudahkan keplastikan sinaptik. Ia juga meningkatkan fosforilasi KCNQ2 yang dimediasi PKC untuk merangsang keceriaan neuron, yang seterusnya meningkatkan penembakan saraf sebagai tindak balas kepada input glutamatergik. Pengaktifan kedua-dua laluan pengantaraan PAK dan pengantaraan KCNQ2 mengakibatkan tingkah laku aversive. Kredit: Kozo Kaibuchi dan Yukie Yamahashi dari Universiti Kesihatan Fujita

Penemuan pasukan secara langsung membayangkan bahawa lata isyarat, M1R-PKC-β-PIX-PAK, terlibat dalam ingatan pengecaman dan pembelajaran bersekutu. Ini sangat penting kerana lata itu sendiri menawarkan platform untuk menyaring ubat AD yang sedang dibangunkan.

“Walaupun kami hanya menumpukan pada β-PIX dan menjelaskan laluan M1R-PKC-PAK, data fosfoproteomik kami mendedahkan banyak substrat PKC lain-protein presinaptik dan protein perancah postsynaptic untuk menamakan beberapa, yang didaftarkan dalam pangkalan data yang dipanggil Neural Berkaitan Kinase Isyarat PHOspho (KANPHOS) (https://kanphos.neuroinf.jp/).

“Kami hanya melihat puncak gunung ais dan percaya penyelidikan masa depan boleh menghasilkan mekanisme baru transduksi isyarat di kawasan otak yang lain,” kata Dr. Yamahashi, mengenai prospek masa depan penyelidikan mereka.

Lihat juga

Ini menunjukkan secawan teh

Mengenai berita penyelidikan pembelajaran dan ingatan ini

Pengarang: Pejabat Akhbar
Sumber: Universiti Kesihatan Fujita
Hubungi: Pejabat Akhbar – Universiti Kesihatan Fujita
Imej: Imej itu dikreditkan kepada Kozo Kaibuchi dan Yukie Yamahashi dari Universiti Kesihatan Fujita

Penyelidikan Asal: Buka akses.
Fosfoproteomik laluan asetilkolin membolehkan penemuan lata PKC-β-PIX-Rac1-PAK sebagai isyarat perangsang untuk pembelajaran aversive” oleh Yukie Yamahashi et al. Psikiatri Molekul


Abstrak

Fosfoproteomik laluan asetilkolin membolehkan penemuan lata PKC-β-PIX-Rac1-PAK sebagai isyarat perangsang untuk pembelajaran aversive

Acetylcholine ialah neuromodulator yang penting untuk pembelajaran dan ingatan. Perencat kolinesterase donepezil meningkatkan paras asetilkolin otak dan memperbaiki ketidakupayaan pembelajaran yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer (AD).

Acetylcholine mengaktifkan striatal/nucleus accumbens dopamine receptor D2-expressing medium spiny neurons (D2R-MSNs), yang mengawal selia pembelajaran aversive melalui muscarinic receptor M1 (M1R). Walau bagaimanapun, bagaimana asetilkolin merangsang pembelajaran melebihi M1R masih tidak dapat diselesaikan.

Di sini, kami mendapati bahawa asetilkolin merangsang protein kinase C (PKC) dalam striatal / nukleus accumbens tikus. Analisis fosfoproteomik berorientasikan kinase asal kami mendedahkan 116 calon substrat PKC, termasuk pengaktif Rac1 β-PIX. Fosforilasi dan pengaktifan β-PIX yang disebabkan oleh asetilkolin, dengan itu merangsang kinase diaktifkan p21 (PAK) effector Rac1.

Rangsangan aversive mengaktifkan laluan M1R-PKC-PAK dalam D2R-MSN tetikus. Ekspresi khusus D2R-MSN bagi mutan PAK oleh sistem Cre-Flex mengawal keplastikan struktur tulang belakang dendritik dan pembelajaran yang tidak menyenangkan. Donepezil mendorong pengaktifan PAK dalam kedua-dua accumbal D2R-MSNs dan di rantau CA1 hippocampus dan meningkatkan pembelajaran aversive yang dimediasi D2R-MSN.

Penemuan ini menunjukkan bahawa asetilkolin merangsang isyarat M1R-PKC-β-PIX-Rac1-PAK dalam D2R-MSNs untuk pembelajaran aversif dan membayangkan potensi terapeutik lata untuk AD kerana pembelajaran aversif digunakan untuk menyaring ubat AD terlebih dahulu.

We wish to say thanks to the writer of this article for this remarkable web content

Mekanisme Molekul Di Sebalik Pembelajaran dan Ingatan Dikenalpasti – Berita Neurosains


Check out our social media profiles and the other related pageshttps://paw6.info/related-pages/